来源：《世界农药》
原标题：杀菌剂氟吡菌酰胺的合成工艺研究概述及展望
作者：徐宁，利民控股集团股份有限公司
病原真菌及线虫所引起的作物病害是制约农业优质稳产的核心生物胁迫因素。在生态农业绿色转型背景下，传统高毒、高残留化学农药已逐步被减量替代，琥珀酸脱氢酶抑制剂(succinate dehydrogenase inhibitor, SDHI)类杀菌剂因作用机制独特、抑菌活性高、环境相容性好等诸多优势，已成为当下全球农药创制及产业化应用的重要方向。
氟吡菌酰胺(fluopyram)是一种典型的吡啶基乙基苯甲酰胺型SDHI杀菌剂，可有效防控作物白粉病、灰霉病及土传线虫病，具有持效期长、施用剂量低等特点。与常规杀菌剂相比，氟吡菌酰胺市场适配场景广泛，产业需求持续上升，但现有生产工艺存在″三废″治理难度大、安全风险高、生产成本较高等问题。随着氟吡菌酰胺原药化合物专利保护到期，开发兼具经济性与环境友好性的国产化合成工艺，已成为精细化工领域的重点研究内容。基于此，本研究在系统梳理现有主流合成技术体系的基础上，多角度对比不同工艺路线的原子经济性、过程安全性及工业化适配性，重点剖析丙二酸酯-肼解路线的产业化前景，并结合绿色化工与连续流技术发展趋势，展望氟吡菌酰胺合成工艺的优化路径，以期为同类SDHI类杀菌剂的绿色合成提供借鉴。
1 氟吡菌酰胺结构与理化性质
氟吡菌酰胺的化学名称为N-[2-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)乙基]-2-三氟甲基苯甲酰胺，其分子结构(图1)中的三氟甲基、吡啶环及苯甲酰胺骨架共同发挥作用，赋予其良好的脂溶性、内吸传导性及生物靶向活性，能够高效阻断病原菌琥珀酸脱氢酶活性，干扰能量代谢。
图1 氟吡菌酰胺的结构式
氟吡菌酰胺在常温条件下呈白色固体粉末状，具有良好的热稳定性，便于常规化工分离与精制；难溶于水，易溶于甲醇、乙酸乙酯等常用有机溶剂，有利于工业化萃取与提纯操作。此外，氟吡菌酰胺在环境介质中的降解速率适中、作物相容性好，契合绿色农药的开发标准。
2 氟吡菌酰胺的主流合成路线
目前，氟吡菌酰胺的合成路线主要包括氰基乙酸酯-催化加氢、丙二酸酯-肼解、丙二酸酯-水解、过渡金属催化还原偶联及新型绿色短流程工艺。各路线在反应机理、原子经济性及工业化潜力上存在显著差异。
2.1 氰基乙酸酯-催化加氢路线
氰基乙酸酯-催化加氢路线以2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶为起始原料，经亲核取代、水解脱羧、高压催化加氢构建侧链，再经酰胺化得到目标产物，见图2。
刘安昌等采用该路线4步合成氟吡菌酰胺，总收率为44%。李爱军等将缩合与脱酯基反应合并为″一锅法″，总收率提升至51.4%。潘庆港通过连续化工艺优化，总收率达61.7%。
图2 氰基乙酸酯-催化加氢路线
氰基乙酸酯-催化加氢合成路线的技术成熟度较高。从原子经济性角度看，其反应步骤较长（四步），每一步均伴随副产物的生成。亲核取代步骤产生氯化氢(HCI)副产物；水解脱羧步骤释放CO2和醇类副产物；催化加氢步骤虽原子利用率较高，但整体来看，目标产物分子量占投入原料总分子量的比例偏低，估算原子经济性约为45%（按Trost定义）。此外，贵金属催化剂(Pd/C)本身不参与计量反应，虽可循环使用，但其生产及回收过程亦产生环境负担，进一步拉低了实际绿色评价指标。同时，催化加氢单元需配套高压设备，且存在氢气燃爆等安全隐患，对安全控制系统有着严格要求。综合来看，该路线可作为现阶段过渡性工艺，但在绿色化与本质安全方面存在明显不足。
2.2 丙二酸酯-肼解路线
丙二酸酯-肼解路线以丙二酸酯为核心原料，经Gabriel合成法制备伯胺中间体，最后与邻三氟甲基苯甲酰氯发生酰胺化反应得到目标产物，见图3。
图3 丙二酸酯-肼解路线
该路线基于经典Gabriel合成法构建伯胺中间体，其核心优势可归纳为以下三方面：一是收率与含量优势。该路线可有效规避催化加氢过程中常见的过度还原杂质问题，实现伯胺中间体的高选择性合成。根据本研究团队产业化验证结果，该路线总收率(55%~58%)显著高于文献报道收率(48%)，产品含量稳定高于97%。二是本质安全性与设备适配性优势。全流程在常压下运行，无需高压加氢装置，反应条件温和，后处理简单，便于现有农药生产装置改造升级。三是原料成本与副产物资源化优势。所用原料均为大宗化学品，不消耗贵金属催化剂，副产物邻苯二甲酰肼具备资源化利用潜力，综合生产成本显著降低。
从原子经济性角度看，丙二酸酯-肼解方法虽为经典的伯胺合成方法，但存在明显的原子经济性短板。邻苯二甲酰亚胺的引入在反应中仅作为氨基保护基，最终以邻苯二甲酰肼的形式被脱除，这部分结构并未进入目标产物，导致较大比例的原子″浪费″。此外，丙二酸酯的缩合与脱羧过程也释放CO2等小分子副产物。综合估算，该路线的表观原子经济性约为35%。然而，需指出的是，邻苯二甲酰肼可作为副产物回收并资源化利用（如用于制备偶氮染料中间体或医药中间体），若将回收收益纳入考量，实际环境因子（E因子）与过程质量强度(PMI)显著优于表观活化能(AE)所反映的水平。因此，尽管表观原子经济性偏低，该路线凭借副产物资源化利用潜力在工业化综合评估中仍具竞争优势。总体而言，丙二酸酯-肼解路线具有最佳的综合效益，是目前平衡经济性、安全性与工程落地性的优选方案之一。
2.3 丙二酸酯-水解路线
丙二酸酯-水解路线以2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶与丙二酸二甲酯为原料，经亲核取代、缩合、水解脱羧构建分子骨架，见图4。
图4 丙二酸酯-水解路线
该路线虽为常压反应，但关键脱羧步骤需在强酸介质、180℃左右高温条件下进行，对设备耐腐蚀性与加热系统要求较高，单位产品能耗显著偏高。从原子经济性角度看，该路线通过丙二酸酯的缩合与水解脱羧构建侧链乙基结构，反应步骤相对较长（五步）。亲核取代步骤产生卤化氢副产物；缩合步骤副产醇类；水解脱羧步骤在高温强酸条件下释放CO2，综合估算原子经济性约为50%。此外，该路线产生大量酸性有机废水，废气与废渣处理成本亦较大，整体″三废″排放强度难以满足当前精细化工清洁生产标准。而且目前该路线尚缺乏连续化、规模化生产案例，工程放大风险较高。
2.4 过渡金属催化还原偶联路线
江凌睿等开发了镍催化还原偶联法，以乙酸镍/2,2'-联吡啶/锰作为催化体系，将制备的N-(2-溴乙基)-2-三氟甲基苯甲酰胺与2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶进行偶联，直接构建C-C键，见图5。
图5 过渡金属催化还原偶联路线
该路线总收率为57.6%。其显著优势在于步骤简洁(仅两步)，通过过渡金属催化的还原偶联一步完成C-C键的构建，大幅减少了中间分离与副反应，理论上原子经济性较高，估算约为75%。还原偶联反应的副产物主要为卤化金属盐。然而，该路线的实际绿色度受到以下因素制约：第一，过渡金属催化剂(镍配合物)及配体的合成成本高，其生产过程的隐含环境负担未计入AE；第二，产物中微量金属残留需额外纯化步骤，增加了PMI；第三，配体的规模化制备与回收技术尚不成熟。因此，过渡金属催化还原偶联路线的高AE值更多体现在理论层面，实际产业化中的环境效益尚需配套完善的催化剂循环体系方能实现。
2.5 新型绿色短流程工艺
随着绿色化工技术不断发展迭代，可见光介导合成、电化学合成等工艺逐步兴起。黄钰鑫等以2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶为原料，经溴化后得到2-氯-3-溴-5-(三氟甲基)吡啶；然后采用2-三氟甲基苯甲酰氯与N-乙烯基甲酰胺经缩合反应后得到N-乙烯基-2-(三氟甲基)苯甲酰胺；最后利用可见光介导技术，将二者进行光反应后得到氟吡菌酰胺，见图6。
图6 新型绿色短流程工艺
该合成路线采用425 nm可见光激发自由基反应的方式进行氟吡菌酰胺的合成，从原子经济性角度看，通过可见光介导的自由基反应直接构建C-C键，理论上可在温和条件下一步完成吡啶环与苯甲酰胺片段的偶联，反应步骤最少，副产物主要为溴盐等小分子，原子经济性估算可达85%左右。但该路线的AE优势目前仍停留在理论估算层面。因此，新型绿色短流程工艺虽理念先进，但受限于反应规模小、可见光介导技术及设备的特殊性、能耗等产业化参数尚不明确等因素，距离产业化应用仍有较长的技术迭代周期。
3 工艺综合对比与存在问题
3.1 各路线综合性能对比
为直观展示各工艺路线的工业化适配性，建立了多维度对比评价模式，见表1。
3.2 现有工艺体系存在的共性问题
综合来看，当前氟吡菌酰胺合成工艺存在以下共性瓶颈。
(1) 安全风险突出：主流工业化路线依赖高压加氢或高毒试剂，本质安全水平较低。
(2) 绿色化水平偏低：原子经济性有待提升，″三废″处理成本占比高。各路线表观AE多在35%~85%之间，实际E因子普遍偏高。
(3) 新技术转化率不足：新型绿色工艺缺乏中试放大与产业化验证。
(4) 连续化水平低：现阶段生产多为间歇性反应，批次稳定性与生产效率有待提高。
4 绿色工业化工艺展望
随着产业升级趋势不断发展，未来氟吡菌酰胺合成工艺将围绕″安全低碳、低成本、连续化″三大核心方向迭代升级。
短期：传统工艺绿色化改造。针对存量加氢装置，借助溶剂替代方式、催化剂循环利用举措及连续加氢技术手段，实现本质安全提升与″三废″减量。
中期：对缩合-肼解路线展开攻关。重点进行关键单元反应(氯化、肼解)的动力学研究，开发″连续流″串联工艺，同步推进溶剂回收套用体系优化，副产邻苯二甲酰肼资源化利用，进一步降低成本，提升实际原子经济性。
长期：前沿技术与连续流集成。持续推进连续流技术、可见光催化、生物合成等新技术研究，积极探索非贵金属催化体系，最终建立起短流程、零危废的新一代合成工艺，实现原子经济性从理论优势向产业化落地的跨越。
5 结论
通过系统综述氟吡菌酰胺的五类主流合成路线，并从原子经济性维度进行定量对比分析，得出以下结论：传统催化加氢路线虽然比较成熟，但存在较大的安全环保压力，原子经济性仅约45%；丙二酸酯-水解路线虽规避了高压催化加氢的安全环保风险，但高温脱羧的能耗与杂质控制风险使其在短期内难以撼动现有工艺格局，且实际E因子偏高；过渡金属偶联路线与绿色短流程工艺虽理论原子经济性较高(75%)，但分别受限于催化剂成本与放大验证不足。相比之下，丙二酸酯-肼解路线凭借Gabriel合成法的高选择性、常压操作的便捷性及副产物邻苯二甲酰肼的资源化利用潜力，实际E因子与PMI表现优异，展现出最佳的综合效益，是目前具备快速落地条件的产业化生产路线。通过引入连续流技术对肼解单元进行过程强化，可实现安全与绿色的双重提升。
针对当前工艺收率偏低、放大经验不足等问题，未来工作应重点关注连续流技术等新工艺、新技术、新设备的开发与应用，通过反应过程集成化与生产过程绿色化构建具有自主知识产权的低成本、高安全的氟吡菌酰胺合成技术体系。
来源: 世界农药-CNKI
