近日，西南大学植物保护学院冯楷阳副教授、何林教授团队在《科学进展》（Science Advances）杂志发表了题为《ATP合成酶抑制剂的选择性分子基础：新一代选择性杀螨剂的虚拟筛选框架》（Elucidating the molecular basis of ATP synthase inhibition: a virtual screening framework for next-gen selective acaricides）的研究论文。研究以害螨与捕食螨的靶标分子差异为突破口，揭示了ATP合成酶抑制剂选择性作用的分子基础，构建了基于靶标结构差异的虚拟筛选策略，将推动杀螨剂研发由经验优化向结构约束理性设计转型，为杀螨剂创制的源头创新提供可验证、可预测的理论框架与结构基础。
杀螨剂创制的一个关键约束是化合物要对害螨高效、对捕食螨安全。虽然这种生物选择性在上市产品中已经实现，但其分子机制仍深陷″黑箱″，导致选择性杀螨剂的开发高度依赖经验和试错。阐明药靶结合差异介导药剂选择性的机制，从而推动杀螨剂创制从经验试错向理性设计的范式跃迁，是实现高选择性杀螨化合物源头创新的重要途径。
炔螨特等METI-V类杀螨剂作用于线粒体ATP合成酶，对害螨高效且对捕食螨等非靶标生物安全，但其选择性机制仍不清楚。研究团队从多种毒理学因素中抽丝剥茧，锁定药—靶结合差异是决定炔螨特生物选择性的分子基础，并筛选发现CV-a亚基中Leu186和Ala200氨基酸残基的差异可能与药—靶结合差异密切相关。进一步研究表明，正（害螨—捕食螨）、反（捕食螨—害螨）向的位点突变均可导致炔螨特与CV-a亚基亲和力的巨大改变，从而直接决定药剂对害螨和捕食螨的活性差异。
研究团队利用害螨和捕食螨ATP合成酶中存在差异的药剂结合口袋构建了小分子化合物高通量筛选流程，并发现结合位点不同的两个小分子化合物Vepdegestrant（ARV-471）和ICG-001均具有杀螨活性且对捕食螨安全。此外，ICG-001对已产生炔螨特、甲氰菊酯、联苯肼酯抗性的害螨也表现出优异生物活性。研究不仅深化了对METI-V类杀螨剂生物选择性机制的认识，还为基于靶标结合位点差异的新型选择性杀螨剂创制奠定了理论基础。
论文链接：https://doi.org/10.1126/sciadv.aec9535
来源: 西南大学
