来源：《中国新技术新产品》2025(20)
作者：江凌睿; 郑大治; 黄扬杰; 等
氟吡菌酰胺（ISO通用名：Fluopyram）是由德国拜耳作物科学公司开发的新型高效、绿色并且低毒的含氟农药，是含2个三氟甲基的吡啶乙基苯甲酰胺结构的化合物。氟吡菌酰胺不仅可以作为广谱杀菌剂应用于谷物、蔬菜、瓜果和花卉等70多种作物的疫病防治，而且可以作为靶向琥珀酸脱氢酶（SDHI）的抑制剂应用于线虫的防治，具有非常广阔的应用前景。
目前较流行的氟吡菌酰胺合成工艺存在以下问题：1）需要使用高毒氰化物，并且需要高温脱羧和使用大量的强酸强碱。2）需要进行危险的催化氢化反应，对设备要求比较高，极大地增加了合成成本。3）合成步骤多，中间产物分离困难，反应产物颜色较深，不利于反应进行，不符合原子经济性原则。
因此，开发一种反应步骤少、操作简单、成本低、三废少、收率高和纯度高的氟吡菌酰胺合成新工艺是亟待解决的问题。本研究发展了两步法合成氟吡菌酰胺，如图1所示。第一步，酰氯与伯胺进行酰胺化反应合成中间体1；第二步，镍催化还原偶联反应，完成氟吡菌酰胺合成。本文主要对第二步合成过程进行讨论，着重考查催化剂、配体、溶剂、还原剂、温度和反应时间对该偶联反应的影响。
图1 氟吡菌酰胺合成新路线
1、试验部分
1.1 试验材料
试验所用试剂主要包括溴乙胺氢溴酸盐、2-三氟甲基苯甲酰氯、2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶、三乙胺（B1）、吡啶（B2）、二异丙基胺（B3）、氢氧化钠（B4）、氢氧化钾（B5）、碳酸钠（B6）、碳酸钾（B7）、碳酸氢钠（B8）、碳酸氢钾（B9）、锰粉、锌粉、无水氯化镍（Cat.1）、溴化镍（Cat.2）、碘化镍（Cat.3）、乙酰丙酮镍（Cat.4）、乙酸镍（II）四水合物（Cat.5）、三氟甲磺酸镍（Cat.6）、2,2'-联吡啶（L1）、5,5'-二甲基-2,2'-联吡啶（L2）、[2,2'-联吡啶]-4,4'-二羧酸二甲酯（L3）、1,10-邻菲啰啉（L4）、2,9-二甲基-1,10-菲罗啉（L5）、2,6-双（4,5-二氢噁唑-2-基）吡啶（L6）、2,2'∶6',2''-三联吡啶（L7）、二氯甲烷（DCM）、二氯乙烷（DCE）、四氢呋喃（THF）、乙腈（MeCN）、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、N,N-二甲基乙酰胺（DMAc）、N-甲基吡咯烷酮（NMP）、二甲基亚砜（DMSO）以及1,4-二氧六环。
1.2 试验方法
1.2.1 中间体1的制备方法
在氮气氛围下，向100mL圆底烧瓶中依次加入2-溴乙胺氢溴酸盐（12mmol）、1,4-二氧六环（15mL）和2-（三氟甲基）苯甲酰氯（10mmol），并将反应瓶置于冰水浴中，以10%碳酸钠溶液为缚酸剂进行酰胺化反应，慢慢滴加碳酸钠溶液，使反应液pH值维持在8～9，反应搅拌6h。反应结束后，使用乙酸乙酯萃取反应液，使用饱和食盐水洗涤，并使用有机相用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去乙酸乙酯，得到白色固体。白色固体使用少量正己烷洗涤3次，经核磁共振波谱仪和气相色谱质谱联用仪检测，得到产物为目标中间体1(2.65g），产率为90%，含量为97%。气质联用仪显示中间体1保留时间为10.834min。测试条件如下：色谱柱SH-Rxi-5Sil MS，进样口温度250℃，离子源240℃。
1.2.2 镍催化氟吡菌酰胺的合成
在氮气氛围下，向50mL烧瓶中依次加入中间体1(4.0mmol）、乙酸镍（II）四水合物（0.4mmol）、2,2'-联吡啶（0.6mmol）、锰粉（6.0mmol）以及DMAc溶剂（10mL），进而加入2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶（4.8mmol），在常温下将混合物搅拌2h。反应结束后，加入20mL水，进而使用乙酸乙酯萃取混合液，使用有机相用饱和食盐水洗涤3次，并使用有机相用无水乙酸钠干燥，旋蒸得到油状混合物，经柱色谱纯化得到白色固体，即为目标产物氟吡菌酰胺（1.03g），产率65%。气质联用仪显示氟吡菌酰胺保留时间为13.507min。测试条件如下：色谱柱SH-Rxi-5Sil MS，进样口温度250℃，离子源240℃。
2、结果和讨论
本文发展了两步法合成氟吡菌酰胺，如图1所示。第一步，酰氯与伯胺进行酰胺化反应合成中间体1；第二步，镍催化还原偶联反应，完成氟吡菌酰胺合成。本文主要对第二步合成过程进行讨论，着重考查催化剂、配体、溶剂、还原剂、温度和反应时间对该偶联反应的影响。
2.1 碱对中间体1合成的影响
2-溴乙胺氢溴酸盐和2-(三氟甲基)苯甲酰氯在碱性条件下通过酰胺化反应制得中间体1。本文对该部分使用的碱进行了筛选，分别探索了有机碱三乙胺、吡啶、二异丙基胺和无机碱氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾对酰胺化反应的影响。反应条件如下：
准备2-溴乙胺氢溴酸盐（1.2mmol）、1,4-二氧六环（1.5mL）和2-(三氟甲基)苯甲酰氯（1.0mmol），并将反应瓶置于冰水浴中，以不同的碱为缚酸剂进行酰胺化反应，慢慢滴加不同的碱，使反应液pH值维持在8～9，反应搅拌6h。酰胺化反应碱的筛选如图2所示。当使用有机碱三乙胺、吡啶和二异丙基胺时，能够进行酰胺化反应，并且中间体1产率中等。当换成更廉价的无机碱时，特别是使用碳酸钠和碳酸钾时，产率分别为90%和87%。如果使用碱性更强的氢氧化钠和氢氧化钾，那么中间体产率约为50%；如果使用碱性较弱的碳酸氢钠和碳酸氢钾时，产率约为60%。因此该酰胺化反应选用碳酸钠作为碱。
图2 酰胺化反应碱的筛选
2.2 还原偶联反应催化剂的筛选
镍是一种常见的丰产金属催化剂，常用于还原反应、氧化反应、环加成反应和偶联反应等。镍用于催化2种亲电试剂的还原偶联反应已成为构建有机分子的有效策略。因此本文将通过C(sp2)-Cl与C(sp3)-Br偶联合成目标产物。先对催化剂进行筛选，反应条件为中间体1(1.0mmol）、2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶（1.1mmol）、镍催化剂（10mmol%）、2,2’-联吡啶（15mmol%）、锰粉（1.5mmol）和DMF(1.5mL），反应时间1h，并在25℃下，结果如图图3(a）所示。
图3 不同催化剂、配体、溶剂和还原剂的筛选
从图3(a）可以看出，所选的6种镍催化剂都是相对廉价易得的正二价镍盐，与活性更高的零价镍相比，二价镍盐更适合作为卤代烃还原偶联反应的催化剂，而使用零价镍更容易使底物发生脱卤氢化，无法得到目标产物或者产率很低。所选二价镍盐都能发挥作用，产率为16%～40%，当乙酸镍（II）四水合物作为催化剂时，产率为40%，因此接下来探索所用催化剂。
2.3 催化反应配体筛选
在镍催化还原偶联反应中，通常将双齿氮化合物作为配体，因此在确定以乙酸镍（II）四水合物为催化剂后，本文对不同的氮配体进行了筛选，反应条件为中间体1(1.0mmol）、2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶（1.1mmol）、乙酸镍（II）四水合物（10mmol%）、L1～L7(15mmol%）、锰粉（1.5mmol）和DMF(1.5mL），反应时间为1h，在25℃下，结果如图3(b）所示。本文尝试双齿氮配体，例如2,2'-联吡啶及其取代的衍生物和1,10-邻菲啰啉及其取代的衍生物，如反应序号1～5所示，产率为15%～40%，当以2,2'-联吡啶为配体时产率最高。同时，从反应序号6～7可以看出，单齿氮配体和三齿氮配体不适合该反应，没有检测到目标产物，因此后续将继续将2,2'-联吡啶作为该反应的配体。
2.4 偶联反应溶剂筛选
确定以乙酸镍（II）四水合物/2,2'-联吡啶为催化体系后，本文对反应的溶剂进行筛选，反应条件为中间体1(1.0mmol）、2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶（1.1mmol）、乙酸镍（II）四水合物（10mmol%）、2,2'-联吡啶（15mmol%）、锰粉（1.5mmol）和溶剂（1.5mL），反应时间为1h，在25℃下，结果如图3(c）所示。从中可以看出，低沸点溶剂，例如DCM、DCE、THF和MeCN不适用于该还原偶联体系，而高沸点溶剂，例如DMF、DMAc、NMP和DMSO能够得到较好的收率，其中DMAc最优产率为51%。因此选用DMAc为该反应的溶剂，继续探索其他反应条件。
2.5 偶联反应还原剂筛选
在还原偶联反应中，通常将金属单质作为还原剂，本文探索了不同锰粉的用量对偶联产物产率的影响，同时将锌粉替代锰作为还原剂，结果如图3(d）所示。当锰粉用量为中间体2当量时，目标产物的收率最高为59%。但是，使用锌粉替换锰粉后，产率下降。因此本文选用锰粉作为该还原偶联反应的还原剂。
2.6 偶联反应的时间和温度的筛选
为了进一步提高产率，本文对反应的时间和温度进行了优化，结果见表1。本文在常温下分别探索了不同时间对偶联反应的影响。在常温下反应2h可以得到64%的目标产物。同时继续尝试探索不同温度对反应的影响，无论低温还是稍微提高温度，反应均无法顺利进行。当处于低温时，反应原料还有剩余；当提高温度时，反应出现大量原料脱卤氢化的副产物，从而导致产率低。
反应条件包括中间体1(1.0mmol）、2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶（1.1mmol）、乙酸镍（II）四水合物（10mmol%）、配体（15mmol%）、锰粉（2.0mmol）和DMAc(1.5mL），反应时间为1h～6h，温度为0℃～45℃。
表1 反应时间和反应温度的筛选
3、结论
本文提出以2-三氟甲基苯甲酰氯为原料，与溴乙胺氢溴酸盐经酰胺化后得到中间体1，再在镍催化下，与2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶经C(sp2)-C(sp3）还原偶联合成氟吡菌酰胺的新路线。利用单因素控制试验，本文详细研究了还原偶联反应的催化剂、配体、溶剂、还原剂、反应时间和温度6个因素，并得到了两步法合成氟吡菌酰胺的最佳工艺条件，总收率为57.6%，含量98%以上。与其他文献方法相比，该工艺路线具有如下优点：1）原料价格便宜，合成步骤仅需要2步。2）反应不需要强酸、强碱，减少″三废″，同时也避免了高温脱羧和氢化还原操作，安全系数更高。3）总收率提高显著，产品的纯度更高。该新工艺是一种理想、绿色的合成路线，适合工业化生产。
来源: 中国新技术新产品-CNKI
