摘自：《化学研究与应用》2024年第11期
作者：郑子锐, 刘东东, 李泽东, 等
具有农药活性的吡唑类衍生物的分子设计与合成已成为当今世界绿色新农药创制的热点之 。Tyclopyrazoflor(开发代号：X12317607 和 XDE-607)是由美国陶氏益农公司发现，现由科迪华研究开发的新型吡啶基吡唑类杀虫剂。据相关文献报道。Tyclopyrazoflor 的结构新颖，作用机理独特，与现有的鱼尼汀受体的双酰胺类杀虫剂在酰胺基部分存在较大差异。其主要用于棕榈象甲、棉粉虱等害虫的防治, 对观赏植物、茄科植物、瓜类、柿子椒上的蚜虫、粉虱也具有较好的防效。
通过查阅文献，本文总结出三条Tyclopyrazoflor的合成路线，经过实验探索后得出第四条优化路线。
路线一以3-基吡啶双盐酸盐(XX)、丙烯酸甲酯为起始原料，经过 POCl3氯化、铁氰化钾氧化、硝化、还原合成 N-[3-氯-1-(吡啶-3-基)吡唑-4- 基]丙-2-烯酰胺(XXX)，再经还原，取代等步骤合成了目标化合物 Tyclopyrazoflor。合成路线见图1。
路线二以3-氨基吡唑(XV)为起始原料，与3- 溴吡啶进行乌尔曼偶联，再经硝化、还原成 N-[3-氯-1-(吡啶-3-基)吡唑-4-基] 丙-2-烯酰胺 (XVIII)，以3-溴丙酸(XXXV)与 3,3,3-三氟丙烷-1-硫醇(XL)的加成反应合成 3-[(3,3,3-三氟 丙基)硫基]丙酸(XI)，再经还原、取代合成目标化物Tyclopyrazoflor。合成路线见图2。
路线三用乙酸酐在有机溶剂中对 3-氯-1H-吡唑-4-胺(II)进行乙酰化，后与3-溴吡啶进行乌尔曼偶联，再经取代、还原成 3-[3-氯-4-(乙基氨基) 吡唑-1-基]吡啶(VII)，以3-流基丙酸甲酯(VIII)和 3,3,3-三氟丙烯(IX)进行反 Markovnikov 氢硫基化反应合成 3-[(3,3,3-三氟丙基)硫基]丙酸甲酯 (X)，再经还原制得 3-[(3,3,3-三氟丙基)硫基] 丙酸(XI)；最后合成目标化合物 Tyclopyrazoflor 。 合成路线见图 3。
路线一中，起始原料 3-肼基吡啶双盐酸盐(XX)合成需要重氮盐，放大安全性差，由于其水溶性较好，不容易纯化，且需要在氮气保护下进行，诸多条件不利于工艺；路线二采用乌尔曼偶联，以商业化的1H-吡唑-3-胺(XV)和 3-溴吡啶为原料，构建芳环，但依然存在重氮盐和硝化的问题，3,3-三氟丙烷-1-硫醇(XL)的价格过于昂贵，不适合工业化；路线三中，虽然已经避免了前期重氮盐和硝化的问题，但此路线采用3,3,3-三氟丙烯(IX)合成关键中间体3-[(3,3,3-三氟丙基)硫基]丙酰氯(XII)，3,3,3-三氟丙烯(Ⅸ)需低温操作且易燃。价格高收率低。
综合文献报道与实验探索得出本文路线(见图4)，本文并未使用路线三中的3-氨基吡唑(Ⅱ)作为原料，在合成过程中发现钯催化剂价格较高，且收率偏低，3-氯-1H-吡唑-4-胺(Ⅲ)的商业化已经成熟，可以直接购买使用，节省成本的同时缩短了反应步骤；对关键中间体的合成做了新的探索，本文采用1-碘-3,3,3-三氟丙烷(XIII)与 3-巯基丙酸(XIV)进行亲核取代反应直接合成3-[(3,3,3-三氟丙基)硫基]丙酸(Ⅺ)，使实验操作更简单，条件更温和，流程更短，不仅提高了收率，也更利于工业化放大。
本文对其合成路线进行了归纳总结，重新探索了实验方法，最终合成了Tyclopyrazoflor并进行了优化。本文路线以3-氯-1H-吡唑-4-胺(III) 为起始原料，缩短了反应步骤；采用1-碘-3,3,3-三氟丙烷(XIII)与 3-流基丙酸(XIV)进行亲核取代，节约成本的同时也使实验条件更加温和，更利于放大，收率相比较前两种也有显著提高。总路线的收率为33.96%，反应原料廉价易得，操作简单，条件温和，适合大规模制备。
为了解 Tyclopyrazoflor 的活性靶标与活性水平，本研究测试了 Tyclopyrazoflor对桃蚜、棉蚜、小菜蛾 、朱砂叶螨、褐飞虱的杀虫活性。生物活性测试表明，Tyclopyrazofor对蚜虫表现出了优异的杀虫活性。在质量浓度为10 mg·L-1时，对桃蚜的致死率高达89.9%，对棉蚜具有74.8%的致死率，对小菜蛾有74.1%的致死率；质量浓度为100mg·L-1时，对朱砂叶螨也有一定的杀虫活性。
来源: 化学研究与应用-CNKI