贵州大学在介离子化合物研究上取得重要进展，筛选出杀蚜活性优异的先导分子

近日，贵州大学绿色农药全国重点实验室博士生张兴杰作为第一作者，宋润江教授、池永贵教授作为共同通讯作者，在国际知名学术期刊《Chinese Chemical Letters》(IF=9.5)上发表了一篇题为″Carbene-catalyzed mesoionization via formal [3+2] cycloaddition for mesoionic insecticide discovery″的论文。团队首次建立氮杂环卡宾(NHC) 催化介离子化合成新策略，高效构建咪唑并[1,2-a]吡啶介离子骨架，筛选出对蚜虫具有高活性、对蜜蜂低毒安全的农药先导分子，为下一代绿色介离子杀虫剂开发提供全新合成平台。

当前，拟除虫菊酯、新烟碱类杀虫剂长期大面积施用，蚜虫、蚊虫等农业害虫靶标位点突变频发，田间抗药性问题愈发突出；同时新烟碱类药剂会损伤蜜蜂觅食、学习行为，严重威胁传粉昆虫种群与农田生态安全，行业亟需开发无交叉抗性、对有益生物安全的新型农药活性分子。介离子杂环是农药创制优势骨架，杜邦、巴斯夫已推出多款商品化介离子杀虫剂，但现有品种均为吡啶并嘧啶结构；咪唑并[1,2-a]吡啶介离子骨架杀虫潜力突出，却受限于传统合成路线底物范围窄、产物收率通常不足20%，难以支撑农药分子库快速构建与规模化制备。氮杂环卡宾催化是成熟的有机合成工具，广泛用于常规杂环构建，但利用该催化体系合成介离子骨架的相关研究仍相对较少。

图1  研究背景与课题设计

针对上述瓶颈，研究团队创新开发出NHC催化介离子化反应，以简单易得的芳基α-卤代酯与2-氨基吡啶为原料，通过一步形式上的[3+2]环加成反应模块化合成咪唑并[1,2-a]吡啶介离子化合物。团队以a-溴芳基酯、N-甲基-2-氨基吡啶为模板底物完成系统的条件筛选，确定最优反应体系：NHC C为催化剂、碳酸钠作为碱、邻二氯苯作溶剂、80C条件下反应10h，模型反应分离产率最高可达83%。底物拓展实验证实该催化体系普适性较强，芳环连有吸电子、给电子取代基底物、脂肪族酯底物、各类N-取代氨基吡啶，以及带有磷酸酯、氯噻唑等农药经典药效团的底物均可顺利转化，产物产率区间为60%-94%；a-氯代酯同样适配该反应，部分底物收率优于溴代底物。该合成路线可实现克级放大制备，放大后产物产率无明显下降。

图2  底物拓展范围

依托该高效合成方法，团队完成系列介离子产物后期多样化衍生，通过钯催化交叉偶联、酰胺化、点击化学等转化，高收率实现分子结构快速修饰，可将介离子骨架与天然产物、药物分子、生物素探针偶联，快速构建多样化衍生物库，大幅提升先导分子筛选效率。为阐明反应本质，研究结合密度泛函理论(DFT)计算与高分辨质谱实验完整解析催化循环，证实反应关键中间体为a-溴代酰基唑鎓中间体，氨基吡啶参与的[3+2]环加成步骤为反应决速步；同时借助NICS芳香性计算、单晶X射线衍射、Mayer键级、静电势分布图系统解析介离子电子结构，明确分子电荷分布、化学键特征与主要共振贡献结构，阐释该新型介离子骨架稳定存在的理论基础。稳定性测试结果表明，该类介离子分子在不同溶剂、强酸强碱环境下，24h无分解，完全满足生物活性评价实验条件。

图3  底物转化与应用

生物活性评价结果显示，团队筛选得到先导化合物J1具备优异杀蚜活性。在10ug/mL测试浓度下，J1对豌豆蚜、蚕豆修尾蚜校正死亡率分别达到90.1%、 95.5%，半数致死浓度LC50低于市售介离子杀虫剂三氟苯嘧啶。蜜蜂急性毒性实验表明，J1对意大利蜜蜂经口、接触LD50均大于100ug/蜂，依据美国EPA农药蜜蜂风险评估标准归为″低毒″。

图4  可能的反应机理与介离子化合物的共振讨论

图5  杀虫活性评价与稳定性测试

总之，该研究开发了一种NHC催化的介离子化策略，能够从芳基酯和吡啶胺出发高效构建咪唑并[1,2-a]吡啶的介离子化合物，该方法具有广泛的底物耐受性和优异的可放大性。所得介离子产物可作为后期多样化衍生的通用中间体，通过模块化偶联将介离子片段安装到天然产物或药物分子骨架上，并在杀虫剂研发中展现出应用价值。生物活性筛选出的化合物J1，其杀蚜虫活性优于市售杀虫剂三氟苯嘧啶，且对蜜蜂的安全性更高。该策略预期不仅可扩展介离子化合物的合成方法学，还可加速高效且对传粉昆虫安全的绿色杀虫剂的开发进程。

来源: 贵州大学