引言
美国草甘膦诉讼持续发酵，EPA的再评价周期也在收紧。在化学除草剂面临监管和抗性双重压力的背景下，生物除草剂赛道正在迅速升温。但市面上的多数生物除草剂存在致命短板：见效快但不持久（″烧尽型″），需要反复施用，使用成本高，且广谱性不足。
一家2022年成立的公司——Invasive Species Corporation（ISC），正试图用一种完全不同的技术路径打破僵局。而掌舵者，是农业生物技术领域一个响当当的名字：Pam Marrone。
如果你对农业生物制剂有所了解，或许知道Marrone Bio Innovations（MBI）。Pam Marrone先后创立了三家生物基产品公司，并成功实现了IPO或并购退出。这一次，她和老搭档Jim Boyd再次联手，目标直指入侵物种——从斑马贻贝到亚洲鲤鱼，再到抗性杂草。ISC已经有两个候选微生物产品进入大田试验阶段，瞄准玉米、大豆等大田作物中的草甘膦抗性杂草。
01
生物除草剂的″不可能三角″：持效、广谱、低成本
在ISC之前，生物除草剂主要分为两类：
第一类是活菌产品。利用某些真菌或细菌的致病性感染杂草，但活菌对储存、运输和环境条件要求苛刻，田间效果不稳定。
第二类是″烧尽型″生物除草剂。通常基于植物精油或某些天然产物，能快速灼伤叶片，但缺乏内吸性，不能到达根部，需要反复施用，高用量下成本远超化学产品。
还有一些前沿路线，如RNAi干扰，但高度靶向（一种产品针对一种杂草的特定基因），无法满足大田作物中多种杂草混生的复杂场景。
种植者真正想要的是一个在各方面″行为像化学除草剂″但作用机理全新的产品：苗前苗后都能用、持效期长、广谱、成本可接受。
02
一个被忽视的商业化路径
ISC的技术路线既不做活菌，也不做单一纯化化合物，而是筛选天然微生物，利用其发酵产生的代谢物混合物直接作为除草活性成分。
为什么是混合物？Pam Marrone的经验表明，天然微生物往往同时产生多种代谢物，其中一至三种是主要活性成分，其余可能是弱活性或协同增效成分。如果只提取纯化主要成分，不仅增加了下游加工成本，还可能丢失了天然混合物中的协同效应或抗性延缓作用。
更重要的是，直接使用全发酵液，省去了提取和纯化步骤。这听起来简单，却是生物除草剂能否实现成本竞争力的关键。
ISC的策略是：通过优化发酵工艺（培养基、通气、温度、碳氮比等）提高目标代谢物的产量，然后直接浓缩或简单过滤后即可作为成品。Marrone说：″如果我们再稍微浓缩一点，可能只需要一道过滤工序。随着优化深入，很可能直接用优化后的全发酵液就行。″
这个思路直击生物农药长期以来的商业化痛点——后处理成本过高。相比之下，许多生物农药公司为了获得″纯净″的活性成分，投入大量资金用于提取、纯化和配方，最终产品价格无法与化学农药竞争。
ISC选择代谢物混合物而非活菌，还有一个重要考虑——法规。如果他们将目标代谢物通过基因工程转入另一个宿主（异源表达），则会被归为″生物化学农药″甚至″化学农药″，登记路径复杂且成本高昂。但如果使用天然微生物的原生代谢物混合物，全球多数地区将其归类为″生物农药″（biopesticide），登记要求相对简化。
唯一的例外是欧洲。如果产品中不含活菌，欧盟可能将其按化学农药对待。Marrone坦诚：″欧洲有点棘手。但在世界其他地方，基本上都将其视为生物农药。″
这意味着ISC可以在美国、巴西、印度等农业大国以更快的速度、更低的成本获得登记，而这些恰好是抗性杂草问题最严重的市场。
03
30%命中率，如何炼成的
在上一家公司Marrone Bio Innovations，该团队测试了18000个微生物对杂草的活性，命中率只有1%。这是一个行业平均水平——大海捞针式的筛选效率极低。
ISC用了一套完全不同的打法。算法驱动的基因组挖掘 + 代谢组学分析。他们先通过生物合成基因簇分析，预测微生物可能产生哪些代谢物，再结合代谢组学验证，从而在湿实验之前就锁定最有潜力的候选菌株。结果是命中率飙升至30%——提高了30倍。
Marrone说：″以前我们不知道会找到什么。现在我们可以提前做基因簇分析和代谢组学，对微生物能产生什么有个概念，这指导我们选择哪些微生物继续推进。″
这种″干实验先行″的策略大幅降低了筛选成本和时间，也让ISC有能力去筛选更广泛的微生物资源，包括那些难以培养或生长缓慢的菌株。
ISC目前推进的两个先导候选微生物，主要目标是替代或补充两种化学除草剂：苗前的莠去津（atrazine）和苗后的草甘膦（glyphosate）。测试对象包括了已经对草甘膦产生抗性的杂草，结果证明ISC的代谢物能够有效杀死它们。
关键原因在于作用机理完全不同。ISC刻意寻找那些作用于″未知受体″或″新颖位点″的代谢物。″我们想要一些对杂草起作用的新东西，而且是设计成能够对付抗性杂草的，″Marrone说。
在化学除草剂新作用机理研发几乎停滞（过去30年几乎没有真正意义上的全新机理上市）的背景下，生物来源的新机理具有极高的商业价值。一方面是抗性管理工具，另一方面可以规避草甘膦诉讼式的监管风险。
04
商业化的现实挑战
ISC目前正处于从温室走向大田的关键阶段。他们已经在美国中西部和东南部启动了玉米、大豆等作物的田间试验，并计划扩展到棉花和果树。
最大的瓶颈仍然是生产放大。ISC正在加州的设施进行中试发酵，并与合同生产商合作扩大规模，同时引入了一名发酵专家专门优化产量。
Marrone认为，机器学习可以加速发酵优化进程：″有一个已知有效的配方，现在可以用算法告诉我们接下来的五个实验应该怎么调整，来提高代谢物产量。″通过改变培养基、通气、温度、碳氮比等多个参数，结合转录组学追踪代谢物产生的时间点，可以精准地给微生物提供所需的营养刺激。
这是一个典型的″生物制造″优化问题，也是生物农药能否实现经济规模化的分水岭。
国内生物除草剂领域目前参与者不多，产品效果普遍不稳定，市场认知度低。ISC的路径提供了几个值得借鉴的思路：
1. 代谢物混合物比活菌更″抗造″。活菌产品的货架期和对环境的一致性要求高，而代谢物混合物可以做成稳定制剂，更接近化学农药的使用体验。
2. 算法筛选是缩小与跨国差距的工具。国内大部分微生物筛选仍依赖传统平板法和大量重复劳动。引入基因组挖掘和代谢组学分析，可以在人员不增加的情况下大幅提高筛选效率。
3. 成本必须对标化学农药。生物除草剂如果不能做到单位面积成本与化学产品接近（或综合ROI更优），很难在大田作物上规模化。直接使用全发酵液、减少后处理工序，是一条值得探索的路。
4. 从抗性杂草这个″最痛的点″切入。草甘膦抗性是全球性问题，国内同样存在。如果一款生物产品能明确杀死抗性杂草，并且作用机理新颖，即使在价格上略高于草甘膦，农户也愿意作为轮换或组合方案使用。
Pam Marrone是一个连续成功者。她此前创立的几家生物公司最终都通过IPO或并购实现了退出。这一次，她和ISC赌的是在化学除草剂新机理枯竭、老品种抗性蔓延、监管压力上升的三重拐点，生物来源的代谢物混合物有机会成为主流解决方案的一部分。
从30%的命中率到直接使用发酵液的降本思路，从广谱、持效、新机理的产品目标到刻意避开欧洲复杂法规的市场选择，ISC的商业化路径不能说毫无风险——发酵放大和田间效果一致性仍然是巨大的挑战。但它的逻辑是自洽的，用算法驱动筛选降低成本，用混合物策略降低后处理成本，用新作用机理抓住抗性杂草这个高价值痛点，最终在生物除草剂这个″很难做″的赛道上，跑出一个经济可行的商业模式。
来源: 公众号：石时农业