精草铵膦或具有与被欧盟禁用的外消旋草铵膦类似的发育毒性风险

近日，浙江大学环境与资源学院刘璟教授团队在Environmental Science & Technology上发表了题为″The Replacement Herbicide, L-Glufosinate, Induces Similar Developmental Effects as Racemic-Glufosinate″的研究论文(DOI: 10.1021/acs.est.5c12139)。该研究系统评估了新型手性除草剂精草铵膦（L-GLA）在妊娠期暴露下的生殖与发育毒性，发现其与被欧盟禁用的外消旋草铵膦（racemic-GLA）一样，可导致胎儿生长受限和胎盘功能障碍，从而挑战了L-GLA作为″安全替代品″的现有认知。研究通过孕鼠暴露实验、胎盘转录组学、代谢组学及人胎盘滋养层细胞功能验证，首次阐明L-GLA通过干扰腐胺与丙酮酸代谢重编程，损害胎盘发育与功能，进而引起胎儿生长受限的分子机制。该成果对全球范围内广泛使用L-GLA的农药管理政策提出了重要警示。

草铵膦（glufosinate, GLA）是全球使用最广泛的非选择性手性除草剂之一，通常以D-和L-对映体组成的外消旋形式（racemic-GLA）被广泛使用。因其具有发育毒性，自2018年起已在欧盟地区禁用。近年来，其除草活性更高的L-对映体（L-GLA）作为″更安全″的替代品被推广使用，并已在包括中国、美国在内的多个国家注册上市。然而，L-GLA的发育毒性至今缺乏系统评估。

本研究构建了ICR孕鼠妊娠期暴露模型，设置环境相关剂量（13 µg/kg/day）与人类每日允许摄入量等效剂量（130 µg/kg/day），系统比较了L-GLA与racemic-GLA对胎盘发育、胎儿生长及相关代谢通路的影响。研究发现，两者均导致新生鼠体重、胚胎重量下降，胎盘结构异常，滋养层细胞凋亡增加，并通过腐胺/丙酮酸介导的代谢重编程损害滋养层细胞功能，导致胎盘功能障碍和胎儿生长受限。

本研究首次在哺乳动物模型中系统证实，在环境相关暴露剂量下，L-GLA与已被禁用的racemic-GLA具有相似的发育毒性，均可通过干扰胎盘腐胺和丙酮酸代谢重编程，损害胎盘滋养层功能，导致胎盘结构异常和胎儿生长受限。这一发现对当前全球范围内将L-GLA作为″安全替代品″广泛注册和使用的现状提出了挑战。研究呼吁，监管机构需重新评估L-GLA的健康风险，并制定更严格的农药使用与管理政策，以保障公共健康，特别是孕妇与胎儿这一脆弱群体。

暴露水平验证

研究通过妊娠期连续灌胃暴露，检测到代谢物3MPPA在母鼠血清、胎盘及胚胎中均有累积，证实L-GLA与racemic-GLA均可穿越胎盘屏障。实验动物体内的3MPPA浓度显著低于或接近已报道的人类暴露水平，提示研究所用剂量具有明确的环境与健康相关性。

L-GLA与racemic-GLA均导致胎鼠生长受限与胎盘结构损伤

L-GLA与racemic-GLA暴露组新生仔鼠体重显著降低，胎盘重量下降约10%，胚胎体重下降5.4–9.5%。组织学分析发现，胎盘迷路区（营养物质交换的关键区域）面积和血窦面积显著减少，同时胎盘细胞凋亡增加。这些结构损伤可能导致胎盘功能不全，进而限制胎儿生长。

转录组学揭示胎盘腐胺代谢通路紊乱

胎盘组织转录组分析发现，L-GLA暴露显著影响″精氨酸与脯氨酸代谢″通路。关键基因表达验证显示，Arg1（精氨酸酶1）表达下调，而Aocl（胺氧化酶）和Maoa（单胺氧化酶A）表达上调。这种变化趋势会减少腐胺合成并加速其降解，导致胎盘腐胺水平下降。腐胺对胎盘血管生成和滋养层功能至关重要，其耗竭可能是胎盘发育不良的重要原因。

丙酮酸代谢受损与乳酸蓄积

研究还发现，L-GLA暴露下调了Hoga1基因表达，该基因负责催化生成丙酮酸。能量靶向代谢组分析及验证结果表明，胎盘丙酮酸水平下降，乳酸水平上升，乳酸/丙酮酸比值增高，提示胎盘能量代谢从氧化磷酸化向糖酵解偏移。这种代谢重编程与临床上胎儿生长受限胎盘的代谢特征一致，可能损害滋养层细胞功能。

腐胺与丙酮酸补充可逆转L-GLA引起的滋养层功能损伤

在体外实验中，L-GLA和racemic-GLA均以剂量依赖的方式抑制人胎盘滋养层细胞的迁移和侵袭能力，而这些功能对于胎盘形成和血管重塑至关重要。补充腐胺或丙酮酸可显著逆转这种功能损伤，进一步证实了这两种代谢物在L-GLA毒性机制中的核心作用。

来源: 公众号：Environmental Advances