宋宝安院士团队发文综述植物病原细菌防治新靶标、新化合物与AI设计前沿

近日，贵州大学绿色农药全国重点实验室宋宝安院士团队在国际化学领域极具影响力的顶级期刊《Chemical Society Reviews》（IF5y=50.1）上发表了题为″Chemical management of phytopathogenic bacteria: Emerging compounds, molecular targets and outlook″的综述论文。该论文系统介绍了植物病原细菌化学防治领域的最新研究进展，全面总结了新型抗菌化合物的结构分类与构效关系，深入探讨了基于化学生物学和多组学的靶标发现技术，并对人工智能辅助药物设计等未来发展方向进行了展望。

植物病原细菌对全球农业生产造成重大威胁，每年经济损失巨大。目前，田间防治仍主要依赖铜制剂和少数几种农用抗生素。然而，长期单一的用药模式导致了严峻的抗药性问题，并带来了环境污染和潜在的抗性基因转移风险。面对现有药剂品种老化、防效下降的现状，亟需开发具有新骨架、新颖作用机理的绿色高效杀菌剂。该综述旨在通过整合生物化学与合成化学、靶标发现及新药设计等领域的最新成果，填补从实验室发现到田间应用之间的鸿沟，为新型农用抗细菌剂的创制提供科学依据。

论文全面总结了近十五年来报道的具有潜在应用价值的新型抗细菌化合物。团队通过对大量文献数据的统计分析，详细讨论了各类活性骨架的构效关系及优化策略。文章重点关注了含硫1,3,4-噁/噻二唑衍生物、异丙醇胺衍生物、介离子类衍生物、喹啉类衍生物、阳离子表面活性剂、手性衍生物以及天然产物衍生物等几大类化合物(图1)。特别是其中的砜类衍生物和异丙醇胺类化合物，在生物活性上展现出显著优于传统商品化药剂的潜力。通过对这些新骨架的系统分析梳理，为后续的分子设计和先导化合物发现提供了丰富的化学空间。

图1 具有植物病原细菌活性的代表性新分子骨架

针对新农药创制中作用靶标不明这一制约新药设计的瓶颈问题，系统综述了基于多组学技术的靶标发现技术策略。文章不仅深入阐述了定量蛋白质组学及化学蛋白质组学技术(如ABPP、DARTS)在直接捕获靶标蛋白中的应用，还全面覆盖了基因组学(Tn-seq、GWAS)、转录组学及代谢组学的前沿进展(图2)。通过整合这些技术，研究人员能够从基因转录图谱、蛋白表达水平及代谢网络调控等多个维度，系统性地挖掘潜在的分子靶标，从而精准揭示药剂的作用机理，实现了从传统筛选向靶标导向设计的跨越。

图2 用于抗菌靶标发现的关键组学技术概览

文章深入解析了新型药剂的作用机理，特别强调了从宏观表型观察向微观分子靶标确证的跨越。详细论述了针对五大类关键系统的已验证机制：一方面是针对致病力因子的调控，如通过共价修饰HrpS蛋白阻断III型分泌系统(TTSS)，或靶向RpfF蛋白干扰群体感应(QS)信号合成;另一方面则是锁定关键酶与功能蛋白，针对细菌核心代谢通路的已确证靶标，如丙酮酸激酶(PYK)、二氢硫辛酰胺琥珀酰转移酶(DLST)、细胞分裂蛋白(FtsZ)以及脂肪酸合成酶(FabF)等。文章指出，明确这些具体的蛋白/酶靶标及其与药剂分子的结合模式，为摆脱传统的经验式筛选，转向基于靶标导向的药物设计提供了坚实的理论基础。

图3 抗菌剂作用关键靶标与植物病原细菌的致病机制

对该领域的未来发展趋势进行了前瞻性展望。文章指出，人工智能辅助设计将成为未来的重要方向，利用深度学习模型挖掘新活性分子，能够更高效地预测分子的抗细菌活性与成药性。此外，开发植物免疫激活剂以调动植物自身防御系统，以及利用超分子组装技术改善药剂的理化性质和持效期，也是极具潜力的发展新路径。未来的植物细菌病害防治研究将更加注重多学科交叉，从单一的化合物筛选转向基于系统生物学的新药设计，以创制出更加高效、安全、绿色的农药新品种。

来源: 公众号：植虫菌硏究进展